作者：资阳市人民医院胸外科 郑中龙
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的80%，大部分患者初诊时已为晚期肺癌，5年生存率较低。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的诞生为EGFR突变型晚期肺癌患者带来了福音，85%-90%敏感性突变发生于19缺失突变及21外显子L858R突变，其应用EGFR-TKIs治疗的客观缓解率高达70%-80%，中位疾病无进展生存期9-14个月，已成为EGFR突变型晚期NSCLC的一线标准治疗。一代EGFR-TKIs作为EGFR突变型NSCLC标准治疗已有十年时间，其平均起效时间为1-4个月，少数患者服药后疾病及相关症状可得到迅速缓解。现与大家分享一例吉非替尼治疗晚期NSCLC女性患者快速起效案例。案例资料
患者杨某，女，52岁。因“ 右侧胸背部疼痛1+月” 于 2019-07-16入院。患者一月前无明显诱因出现右侧胸背部疼痛，咳嗽及活动后疼痛加重，未重视，其右胸背部疼痛逐渐加重，于我院门诊行CT提示右肺上叶结节，门诊遂以“右肺占位”收入我科。
查体：双腋窝、颈部及锁骨上下淋巴结未扪及肿大。气管居中，无移位，右侧肩部局部压痛，活动受限，胸廓对称，无畸形，无压痛，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。
既往史：4年前患者因“面瘫”经治疗好转，自诉既往有高血压病史，未正规服药监控，否认“糖尿病、心脏病、肝炎”等病史。
辅助检查：门诊CT：1.右肺上叶后段病灶，考虑肿瘤性病变可能；双肺散在少许微小结节，考虑炎性结节，不除外转移可能，部分钙化灶，请结合临床及其他相关检查。2.双肺炎变。3.纵隔内淋巴结增大；双侧胸腔少量积液，右侧为主。4.右侧肱骨头及部分胸椎内可见小片状低密度影，不除外转移灶可能，请结合临床及其他相关检查。
初步诊断：1、右肺上叶占位：肺癌待确定（右肺癌T2N0M1） 2、双侧胸腔积液；3、右肱骨头及部分胸椎病变：不排除转移灶可能。
治疗经过：入院后积极术前准备，未见手术活检禁忌，肩关节MRI考虑右肱骨头转移病灶；头颅未见明显异常，胸部增强CT考虑肺癌肺内多发转移。诊断明确：右肺癌T2N0M1，IV期。患者不愿行肺穿刺活检，选择胸腔镜活检，于2019-07-23在全麻下行胸腔镜下右肺上叶楔形切除术。术后病检:（右肺上叶）腺泡为主型腺癌，肿瘤大小约3cm*2.5cm*2cm，脏层胸膜可见癌浸润；肺组织切缘未见癌累及。组织基因检测示：EGFR 19外显子缺失突变，突变丰度27.93%。鉴于患者系IV期非小细胞肺癌，EGFR突变阳性，于2019-08-07出院并开始服用吉非替尼250mg qd治疗，患者服用吉非替尼片5天后右肩部疼痛不适缓解。患者服用吉非替尼片1月后，复查胸部CT：1.右肺上叶后段肿瘤切除术后改变，请随访复查。2.双肺散在少许微小结节，考虑炎性结节，不排除外转移可能，部分钙化灶，较2019-07-17日片部分结节吸收，请结合临床及随访；3.双肺少许炎变及纤维灶，较前炎变吸收减少。3. 纵隔内淋巴结增多、增大，部分较前稍缩小。4.部分胸椎内可见小片状低密度影，考虑转移灶可能，请结合临床及其他相关检查。
图1. 治疗前CT（2019-07-16）
图2. 治疗后CT（2019-09-09）
讨论
据2018年全球肿瘤发病率以及死亡率统计[1]，肺癌仍然是最具威胁的恶性肿瘤，全球发病率以及死亡率最高，尤其是在我国肺癌的病患数量仍然高居第一位。近年来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）等相应靶向药物已经成为晚期NSCLC重要的治疗方式之一，有多项临床研究[2]证实TKI的靶向治疗能显著降低伴有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者疾病进展或死亡风险、改善患者生活质量；对有EGFR敏感突变且对一代 TKI治疗有效的患者中位无进展生存期为10 -16个月。
人类EGFR基因位于染色体7p11.2位置上,大小约为200 kb,包括28个外显子,其中EGFR酪氨酸激酶功能域由18~24外显子所编码。EGFR常见突变位点为19外显子缺失和21外显子L858R突变，另有一些罕见突变如L861Q、G719X、S768I和20ins等位点的氨基酸替换突变，罕见突变比例仅占所有EGFR突变的6%。一代EGFR-TKIs作为EGFR突变型NSCLC标准治疗已有十年时间，服用一代EGFR-TKIs平均起效随时间为1-4个月，少数患者服药后肺癌相关症状如疼痛、咳嗽、痰血等可得到迅速缓解。该患者服用吉非替尼片5天后右肩部疼痛不适缓解，期间未服用镇痛药物对症处理，考虑吉非替尼迅速起效。
具有EGFR敏感突变的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有良好反应，但是即使存在相同突变，不同患者对TKIs的反应也不一致。推测突变分子含量的不同是TKIs反应不一的部分原因，具有更高EGFR突变“丰度”的肿瘤患者可能从TKIs中获益更多。EGFR突变可根据检测方法敏感性的不同，定量检测突变分子比例以及突变蛋白表达等进行半定量或定量检测。EGFR突变丰度可能有助于反映肿瘤异质性，评估疾病进程，预测TKIs药物敏感性，早期发现耐药，具有重要的临床意义[3]。一项回顾性研究[4]分析了EGFR突变丰度与晚期肺腺癌患者使用EGFR-TKI疗效的相关性。入组194例晚期NSCLC患者，检测其石蜡包埋组织切片中的EGFR突变位点和突变丰度。EGFR-TKI治疗后，EGFR基因突变高突变丰度患者的PFS明显高于低突变丰度患者（P = 0.014）。当外显子19或外显子21和仅外显子19的EGFR突变丰度的临界值分别> 26.7％和61.8％时，中位PFS明显更长。对于接受EGFR-TKI作为一线治疗的患者，高突变丰度组的中位PFS明显优于低突变丰度组（12.7 vs 8.7个月，P = 0.002）。提示EGFR-TKI治疗后，EGFR基因中外显子19缺失突变丰度较高的患者，PFS获益更大；一线EGFR-TKI治疗可改善高突变丰度患者的PFS。该患者肺肿瘤组织基因检测示：EGFR 19外显子缺失突变，突变丰度27.93%，使用吉非替尼治疗后缓解迅速，预示着使用吉非替尼可能长期获益。
参考文献
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424. doi: 10.3322/caac.21492
2. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(3): 239-246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X
3. 邵宜，钟殿胜.《EGFR突变丰度的检测及其临床意义》，中国肺癌杂志
4. Wang H, Zhang M，et al. Mutation abundance affects the therapeutic efficacy of EGFR-TKI in patients with advanced lung adenocarcinoma: A RETrospective analysis. Cancer Biol Ther. 2018 Aug 3;19(8):687-694
上述内容仅供医学专业人士阅读
CN-42488 Expiration Date:2020-3-8
